游戏的主菜单提供单人战役和多人合作模式选项，选择战役后需根据难度偏好调整设置，新手建议从普通难度开始熟悉机制。进入游戏后，安全屋是每章节的起点和终点，内部通常有武器、弹药和医疗物资，务必充分补给后再出发。探索过程中需保持队伍紧密队形，避免分散导致被感染者逐个击破，AI队友会自动提供火力支援但灵活性有限，需手动指挥其站位或救援。
合理分配资源是通关的关键因素之一。武器分为近战和远程两类，近战武器如消防斧、电锯适合狭窄空间清怪，远程武器如步枪、霰弹枪应对中远距离威胁。消耗品如燃烧瓶、胆汁炸弹可有效控制尸潮，医疗包和药丸需优先分配给低血量队员。环境中的油桶、煤气罐等可引爆物要善加利用，在尸潮来袭时能大幅减轻压力。特殊感染者如Witch、Tank出现时，必须集中火力快速处理，拖延会导致局面失控。
每个章节地图结构固定但物资刷新点随机，需记忆安全路线和关键节点位置。黑暗环境需开启手电筒照明，但注意光源会吸引感染者注意力。通过狭窄通道时应安排队员前后警戒，遭遇尸潮立即退守有利地形如墙角或高地。部分关卡需完成触发任务如启动发电机或收集汽油，需留1-2人警戒，其余人员执行任务。
应对不同战役章节需针对性调整策略。死亡中心章节以城市街道和建筑内部为主，注意高层坠物和窗口突袭的感染者。暴风骤雨章节的暴雨天气会降低能见度，需依靠听觉判断感染者方位。教区章节 finale 的桥梁防守战要合理分配重武器弹药，优先清除特殊感染者。游戏中的导演系统会根据玩家表现动态调整敌人数量和事件频率，因此保持稳定推进节奏比冒进更有效。最终撤离阶段往往难度最高，需要提前做好充分准备。确认全员血量充足且携带至少一个急救包，保留燃烧弹或土制炸弹应对尸潮。抵达撤离点时立即触发求救信号，随后防守至救援到达。若使用近战武器，注意保留体力值避免力竭状态。专家难度下建议采用一人开路、两人掩护、一人断后的标准队形，任何队员倒地都必须立即救援。
