选择高效的武器是提升战斗体验的关键，游戏内的武器系统庞大，其强度与玩家的具体流派及版本更新紧密相关。远程与近战武器均有各自表现突出的代表，它们的性能取决于基础属性、特殊效果以及与角色构建的契合度。玩家需要结合自身的属性加点与专长选择来评估武器的实用性，没有放之四海而皆准的最优解，但某些武器因其独特的机制而被普遍认为是特定玩法的优秀选择。
在远程枪械范畴内，狙击步枪守望因其子弹可以穿透掩体且自带无副作用的消音效果，常被视作最强的狙击武器。步枪类别中，寡妇与偏见是值得关注的选择，尤其是搭载反物质弹时，它们能提供稳定的近距离手感和可观的穿墙能力。冲锋枪电锯凭借其高射速，能快速地为敌人附加火焰或中毒等异常状态。对于喜好近身缠斗的玩家，霰弹枪八星铳与萨达拉能提供酣畅淋漓的体验，前者伤害极致，后者则具备一定的穿透能力。手枪种类丰富，大木、铁锤和类星体等吸收了各类武器的特点，其中类星体以其高伤害、高弹容量和穿墙特性，在面对高难度敌人时被认为是可靠的攻坚利器。
近战武器为玩家提供了截然不同的战斗节奏，其高额输出尤其适合时停或狂暴等流派。武士刀觉被广泛认为是近战武器的天花板，其暴击伤害极高，在恰当的构建下能实现瞬间秒杀，不过其对暴击率的依赖也导致了伤害的上下限差距较大。另一把近战武器鸡尾酒棒则在游戏前期表现出色，适合用于过渡。钝器伪器则更多被视作具有娱乐性质的武器选择。近战武器的威力极大程度上依赖于玩家的属性与技能搭配，例如将镇定属性点至20并点出相关终极技能，可以显著提升暴击率的稳定性。
武器的获取途径多样，其中许多被称为不朽武器的独特装备散落在夜之城的各个角落。武士刀觉可以在主线任务偷货中于绀碧大厦顶层的直升机附近找到，而炙土散弹枪则可以在游戏内的黑市直接购买，尽管价格不菲。游戏版本的更新，例如在2.1版本中，也新增了数把不朽武器，它们通常位于特定地点等待玩家探索发现。武器的最终威力不仅取决于其本身，还与角色的义体系统深度绑定，例如皮下变色义体能让斯安威斯坦持续运行，克伦齐科夫能提供战术闪避效果，光学迷彩则能极大增强潜行能力，这些义体共同决定了武器的实战发挥上限。
